Koniugaty przeciwciał-leżą (ADC) pojawiły się jako obiecująca klasa ukierunkowanych terapeutycznych, łącząc specyficzność przeciwciał monoklonalnych z silną cytotoksycznością leków małych cząsteczek. Linkery peptydowe odgrywają kluczową rolę w ADC, ponieważ łączą przeciwciało i lek, wpływając na stabilność, farmakokinetykę i skuteczność koniugatu. Na tym blogu, jako linkery peptydowe dla dostawcy ADC, zbadam różnice między różnymi linkami do peptydów dla ADC.
1. Klasyfikacja łączników peptydowych
Linkery peptydowe można ogólnie podzielić na dwa główne typy: przeszczepialne i nieokreślone połączenia. Każdy typ ma swoje unikalne cechy i zastosowania.
Cleavable Linkers
Rozszczepialne łączniki są zaprojektowane tak, aby zostały rozbite w określonych warunkach fizjologicznych, uwalniając ładunek na stronie docelowej. Może to zwiększyć skuteczność ADC, jednocześnie zmniejszając toksyczność docelową.
- Enzym - wrażliwe linkikory: Te łącze zawierają sekwencje peptydowe rozpoznawane i rozszczepiane przez określone enzymy. Na przykład sekwencja dipeptydowa VAL - CIT jest powszechnie stosowana w łącznikach wrażliwych enzymu. Enzymy, takie jak katepsyny, które są wysoce wyrażane w komórkach nowotworowych, mogą rozszczepić wiązanie Val - Cit. Związki takie jakFMOC - Val - CIT - PAB - OHIBOC - Val - Cit - Pab - OHsą przykładami łączników z tego rodzaju sekwencją peptydów. Przekładka PAB (P - aminobenzylokarbaminian) jest często stosowany w połączeniu z dipeptydem Val - CIT. Po tym, jak wiązanie Val - CIT jest rozszczepione przez enzym, przekładka PAB przechodzi samoziarnistną reakcję, uwalniając aktywny lek.
- PH - wrażliwe linkikory: Niektóre łączniki peptydowe są zaprojektowane tak, aby były rozszczepione w warunkach kwaśnych. Mikrośrodowiska guza są często bardziej kwaśne niż normalne tkanki. PH - wrażliwe łącze mogą skorzystać z tej różnicy, aby uwolnić lek specjalnie w miejscu guza. Na przykład niektóre łączniki z wiązaniami kwasowo -labilnymi mogą być hydrolizowane w środowisku niskiego pH endosomów lub lizosomów po zinternalizowaniu ADC przez komórki docelowe.
Nieokreślone linkikory
Niezwykalne łącze pozostają nienaruszone podczas krążenia i są uwalniane tylko wtedy, gdy przeciwciało jest degradowane w komórce. Cały kompleks ADC, w tym przeciwciało, łącznik i lek, jest zinternalizowany przez komórkę docelową. Po lizosomalnej degradacji przeciwciała uwalniany jest addukt leku - linker - addukt aminokwasowy. Nieistotne połączenia są ogólnie bardziej stabilne w krwioobiegu, co może zmniejszyć ryzyko przedwczesnego uwalniania leku i wyłączania toksyczności docelowej. Mogą jednak wymagać bardziej wydajnej internalizacji i degradacji przeciwciała do uwalniania leku.
2. Różnice strukturalne
Struktura łączników peptydów może się znacznie różnić, co z kolei wpływa na ich właściwości i wydajność w ADC.
Długość łańcucha
Długość łącznika peptydowego może wpływać na elastyczność i odstępy między przeciwciałem a lekiem. Krótsze łączniki mogą skutkować bardziej kompaktową strukturą ADC, która może potencjalnie wpłynąć na powinowactwo wiązania przeciwciała do jego docelowego antygenu. Z drugiej strony dłuższe łącze zapewniają większą elastyczność i mogą zmniejszyć przeszkodę steryczną między przeciwciałem a lekiem. Jednak dłuższe łącze mogą również zwiększyć ryzyko degradacji linkera i interakcji nie -specyficznych.
Skład aminokwasowy
Kluczowe jest wybór aminokwasów w łączniku peptydowym. Hydrofilowe aminokwasy mogą poprawić rozpuszczalność ADC, co jest ważne ze względu na jego stabilność i farmakokinetykę. Z drugiej strony hydrofobowe aminokwasy mogą zwiększyć interakcję między łącznikiem a lekiem lub błoną komórki docelowej. Dodatkowo ładunek aminokwasów może wpływać na ogólny ładunek ADC, który może wpływać na jego wiązanie z białkami osocza i jego zdolność do penetracji błon komórkowych.
3. Różnice farmakokinetyczne i farmakodynamiczne
Rodzaj łącznika peptydowego stosowanego w ADC może mieć znaczący wpływ na jego właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.
Farmakokinetyka
- Połowa krążenia - życie: Nieokiełkowe łącze generalnie powodują ADC z dłuższą połową krążenia - życie, ponieważ są bardziej stabilne w krwioobiegu. Rozszczepialne łącze, szczególnie te wrażliwe na enzymy w osoczu, mogą być bardziej podatne na przedwczesne rozszczepienie, co prowadzi do krótszej połowy.
- Dystrybucja: Rozmiar i ładunek ADC, na które wpływa łącznik peptydowy, może wpływać na jego rozkład w ciele. Hydrofilowe łączniki mogą promować lepszą dystrybucję w płynie pozakomórkowym, podczas gdy więcej hydrofobowych łączników może poprawić wychwyt przez komórki.
Farmakodynamika
- Skuteczność: Cleavable Linkers może potencjalnie zwiększyć skuteczność ADC poprzez uwalnianie leku specjalnie na miejscu docelowym. To ukierunkowane dostarczanie leku może powodować wyższe stężenie leku w miejscu guza, co prowadzi do bardziej skutecznego zabijania komórek rakowych. Nieistotne połączenia polegają na internalizacji i degradacji przeciwciała do uwalniania leku, co może być mniej wydajne w niektórych przypadkach.
- Toksyczność: Wybór łącznika może również wpływać na toksyczność ADC. Przedwczesne uwalnianie leku z rozszczepialnego łącznika w tkankach nie docelowych może spowodować toksyczność docelową. Nieistotne połączenia mogą zmniejszyć to ryzyko, utrzymując przywiązanie leku do przeciwciała, dopóki nie dotrze do komórki docelowej.
4. Kompatybilność z przeciwciałami i lekami
Różne łączniki peptydowe mogą mieć różne poziomy kompatybilności z różnymi przeciwciałami i lekami.
Kompatybilność przeciwciał
Linker nie powinien zakłócać wiązania przeciwciała z docelowym antygenem. Niektóre łącze mogą powodować przeszkodę steryczną lub zmienić konformację przeciwciała, zmniejszając jego powinowactwo wiązania. Na przykład nieporęczny łącznik może zapobiec dostępowi przeciwciała do jego epitopu na powierzchni komórki docelowej. Dlatego konieczne jest staranne wybór łącznika, aby zapewnić, że przeciwciało zachowało pełną aktywność wiązania.
Kompatybilność narkotyków
Linker powinien być w stanie utworzyć stabilne wiązanie z lekem, a także umożliwić skuteczne uwalnianie leku w miejscu docelowym. Właściwości chemiczne leku, takie jak jego reaktywność i rozpuszczalność, należy wziąć pod uwagę przy wyborze łącznika. Na przykład niektóre leki mogą wymagać określonego rodzaju łącznika, aby zapewnić prawidłową koniugację i późniejsze uwalnianie.
5. Zastosowania w różnych obszarach terapeutycznych
Wybór łącznika peptydowego może również zależeć od obszaru terapeutycznego.
Onkologia
W onkologii celem jest dostarczenie leku cytotoksycznego specjalnie do komórek rakowych przy jednoczesnym minimalizowaniu uszkodzenia normalnych tkanek. Klasyczne połączenia, zwłaszcza te, które są enzymem - lub wrażliwe na pH, są często preferowane w ADC onkologii, ponieważ mogą uwolnić lek specjalnie w miejscu guza. Ta ukierunkowana dostawa może poprawić skuteczność leczenia i zmniejszyć skutki uboczne.
Choroby autoimmunologiczne
W przypadku chorób autoimmunologicznych mechanizm działania ADC może być inny. Celem może być celowanie w komórki odpornościowe, które są nadaktywne w odpowiedzi autoimmunologicznej. W niektórych przypadkach nieokiełznane połączenia mogą być bardziej odpowiednie, ponieważ mogą zapewnić, że lek jest dostarczany do docelowych komórek odpornościowych w bardziej kontrolowany sposób.
6. Nasza oferta jako łączniki peptydowe dla dostawcy ADC
Jako dostawca linkerów peptydowych dla ADC, oferujemy szeroką gamę linkerów wysokiej jakości, w tymDBCO - PEG4 - NHS EsterWFMOC - Val - CIT - PAB - OH, IBOC - Val - Cit - Pab - OH. Nasze łączniki są syntetyzowane przy użyciu stanu - technik sztuki i są starannie scharakteryzowane w celu zapewnienia ich czystości i jakości. Rozumiemy znaczenie wyboru odpowiedniego łącznika peptydowego dla rozwoju ADC, a nasz zespół ekspertów jest dostępny, aby zapewnić wsparcie techniczne i wskazówki.
Jeśli jesteś zainteresowany zbadaniem naszych Linkerów Peptydowych dla ADC lub masz pytania dotyczące wyboru Linkera, skontaktuj się z nami w celu uzyskania zamówień i dalszej dyskusji. Jesteśmy zaangażowani w pomoc w opracowaniu najskuteczniejszych ADC dla twoich potrzeb terapeutycznych.
Odniesienia
- Ducry, L. i Stump, B. (2010). Koniugaty przeciwciała-drgania: łączenie ładowników cytotoksycznych z przeciwciałami monoklonalnymi. Bioconjugate Chemistry, 21 (1), 5–13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., i Corvaia, N. (2017). Strategie i wyzwania dla nowej generacji koniugatów przeciwciał. Nature Reviews Drug Discovery, 16 (5), 315 - 337.
- Senter, PD i Sievers, EL (2012). Rozwój i stosowanie koniugatów przeciwciał do leczenia przeciwnowotworowego. Coroczny przegląd medycyny, 63, 343 - 358.