W dziedzinie leczenia raka koniugaty przeciwciał - leki (ADC) pojawiły się jako obiecujące podejście terapeutyczne. ADC łączą swoistość przeciwciał monoklonalnych z cytotoksycznością małych leków cząsteczkowych, mającym na celu dostarczanie silnych leków bezpośrednio do komórek rakowych przy jednoczesnym minimalizowaniu uszkodzenia zdrowych tkanek. Linkery peptydowe odgrywają kluczową rolę w projektowaniu ADC, ponieważ łączą przeciwciało i ładunek, a ich właściwości mogą znacząco wpłynąć na selektywność i skuteczność ADC w kierunku komórek rakowych. Jako linkery peptydowe dla dostawcy ADC chciałbym podzielić się pewnymi spostrzeżeniami na temat tego, jak możemy zaprojektować łączniki peptydowe w celu poprawy selektywności ADC w kierunku komórek rakowych.
Zrozumienie roli łączników peptydów w ADC
Linkery peptydowe pełnią wiele funkcji w ADC. Po pierwsze, zapewniają stabilne połączenie między przeciwciałem a lekiem cytotoksycznym, zapewniając, że lek pozostaje przywiązany do przeciwciała podczas krążenia w krwioobiegu. Po drugie, mogą kontrolować uwalnianie leku na miejscu docelowym. Dobrze zaprojektowany łącznik peptydowy powinien być stabilny w krążeniu ogólnoustrojowym, aby zapobiec przedwczesnemu uwalnianiu leku, co może prowadzić do toksyczności docelowej. Jednocześnie powinien być rozszczepialny w określonych warunkach w komórkach rakowych lub w jego pobliżu, aby uwolnić ładunek cytotoksyczny.
Projektowanie rozszczepialnych łączników peptydowych
Jedną z najczęstszych strategii poprawy selektywności ADC jest zaprojektowanie rozszczepialnych łączników peptydowych. Linkery te mogą być rozszczepione przez enzymy, które są nadeksprymowane w komórkach rakowych lub w mikrośrodowisku guza.
Enzym - wrażliwe linkikory
Wiele komórek rakowych nadekspresuje niektóre proteazy, takie jak katepsyny. Katepsyny to rodzina proteaz lizosomalnych, które biorą udział w różnych procesach komórkowych, w tym degradacji białka i prezentacji antygenu. Można zaprojektować łączniki peptydowe zawierające określone sekwencje aminokwasowe rozpoznawane przez katepsyny. Na przykład sekwencja dipeptydowa Val - CIT jest dobrze znanym łącznikiem katepsyny. Gdy ADC z Linkerem VAL - CIT wchodzi do komórki rakowej i dociera do lizosomu, katepsyny mogą rozszczepić łącznik, uwalniając lek cytotoksyczny.
Nasza firma oferujeCIT - Val - CIT - PABC - Matka, który zawiera linker Val - CIT. Przekładka PABC (P - aminobenzyloksykarbonylo) jest często stosowana w połączeniu z łącznikiem peptydowym. Po rozszczepieniu wiązania Val - Cit przez katepsyny samowystarczalna reakcja występuje na ugrupowaniu PABC, co prowadzi do skutecznego uwalniania cytotoksycznego MMAE (monometylo -aurystatyny E). Ten projekt pozwala na ukierunkowane dostarczanie leku do komórek rakowych, zwiększając selektywność ADC.
PH - wrażliwe linkikory
Mikrośrodowisko guza często charakteryzuje się niższym pH w porównaniu do normalnych tkanek. PH - wrażliwe łączniki peptydowe można zaprojektować tak, aby skorzystać z tej różnicy. Linkery te mogą ulec zmianie konformacyjnej lub rozszczepienia przy kwaśnych wartościach pH. Na przykład niektóre łączniki peptydowe zawierające resztki histydyny mogą protonować przy niskim pH, powodując zmianę struktury linkera i ułatwiając uwalnianie leku.
Projektowanie nieszczelnych łączników peptydowych
Oprócz rozszczepialnych łączników, niezakłócalne łącze peptydowe mają również swoje zalety w projektowaniu ADC. Niezwykalne linkizatory pozostają nienaruszone, dopóki cały ADC nie zostanie zinternalizowany przez komórkę rakową i zdegradowane w lizosomie. Kompleks przeciwciała - Linker - leki jest następnie rozkładane, uwalniając koniugat leku - linker. Takie podejście może być korzystne w przypadkach, w których koniugat leku - linker nadal zachowuje pewną aktywność cytotoksyczną.
NaszFMOC - Val - CIT - PAB - OHmoże być stosowane w syntezie zarówno linkerów rozszczepialnych, jak i nie do rozszczepiania. Grupa FMOC (9 - fluorenylometyloksykarbonylo) jest powszechną grupą ochronną w syntezie peptydów, a struktura Val - CIT PAB zapewnia elastyczność w projektowaniu linkera.
Włączanie ukierunkowania na ugrupowania do łączników peptydowych
Innym sposobem poprawy selektywności ADC jest włączenie dodatkowych ugrupowań kierujących do łączników peptydowych. Ugrupowania te mogą wiązać się ze specyficznymi receptorami lub antygenami, które są nadeksprymowane na komórkach rakowych, dodatkowo zwiększając zdolność ADC do domu w celu.
Na przykład możemy zmodyfikować łącznik peptydowy za pomocą ligandu małej cząsteczki, który ma wysokie powinowactwo do receptora specyficznego dla raka. Ten linker zmodyfikowany ligand może zwiększyć swoistość wiązania ADC z komórek rakowych, prowadząc do bardziej wydajnej internalizacji i dostarczania leku.
Hydrofilowość i farmakokinetyka łącząca
Hydrofilowość łącznika peptydowego może również wpływać na farmakokinetykę i selektywność ADC. Hydrofilowe łączniki mogą poprawić rozpuszczalność ADC w krwioobiegu, zmniejszając ryzyko agregacji i poprawiając czas krążenia. Z drugiej strony hydrofobowe łączniki mogą zwiększyć internalizację ADC przez komórki rakowe.
OferujemyDBCO - PEG4 - kwas, gdzie ugrupowanie PEG4 (glikol polietylenowy z czterema powtarzającymi się jednostkami) jest hydrofilową dystansą. Do kliknięcia reakcji chemii można wykorzystać grupę DBCO (Dibenzocyclooctyne), aby skoniugować łącznik z przeciwciałem i lek. Przekładka PEG4 może poprawić rozpuszczalność i właściwości farmakokinetyczne ADC, potencjalnie zwiększając jego selektywność w kierunku komórek rakowych.
Optymalizacja poprzez długość i elastyczność łączacza
Długość i elastyczność łącznika peptydowego są ważnymi czynnikami w projektowaniu ADC. Linker, który jest zbyt krótki, może sterycznie utrudniać wiązanie przeciwciała z docelowym antygenem, podczas gdy linker, który jest zbyt długi, może prowadzić do zwiększonej elastyczności i potencjału wyłączania docelowych interakcji.
Uważnie dostosowując długość i elastyczność łącznika peptydowego, możemy zoptymalizować powinowactwo wiązania i selektywność ADC. Modelowanie obliczeniowe i testy wiązania in vitro można wykorzystać do badania różnych długości i konformacji łącznika w celu znalezienia optymalnego projektu.
Wniosek
Projektowanie łączników peptydowych w celu poprawy selektywności ADC w kierunku komórek rakowych jest złożonym, ale satysfakcjonującym zadaniem. Rozważając takie czynniki, jak rozszczepienie, ukierunkowanie na ugrupowania, hydrofilowość, długość i elastyczność, możemy opracować łączniki peptydowe, które zwiększają skuteczność i bezpieczeństwo ADC.
Jako linkery peptydowe dla dostawcy ADC, jesteśmy zaangażowani w zapewnianie wysokiej jakości łączników peptydowych, które spełniają różnorodne potrzeby naszych klientów w dziedzinie badań nad rakiem i rozwoju leków. Jeśli jesteś zainteresowany naszymi produktami lub chcesz omówić potencjalne projekty Linker dla swoich projektów ADC, zapraszamy do skontaktowania się z nami w celu zamówienia i dalszego 洽谈. Z niecierpliwością oczekujemy współpracy z Tobą, aby rozwinąć walkę z rakiem.
Odniesienia
- Ducry, L. i Stump, B. (2010). Przeciwciało - koniugaty leków: łączenie ładowników cytotoksycznych z przeciwciałami monoklonalnymi. Bioconjugate Chemistry, 21 (1), 5–13.
- Alley, SC, Okeley, NM i Senter, PD (2010). Przeciwciało - koniugaty leków: ukierunkowane dostarczanie leku na raka. Obecna opinia w biologii chemicznej, 14 (3), 529–537.
- Shen, BQ i in. (2012). Kontrolowanie lokalizacji przywiązania leku w koniugatach przeciwciała - leków. Nature Biotechnology, 30 (2), 184–189.